Mamma-Karzinom
Zur Zeit erkranken in Deutschland pro Jahr ca. 50.000 Frauen an Brustkrebs 19000 sterben jährlich daran. Bei einer mittleren Lebenserwartung von 86 Jahren beträgt das lebenslange Risiko 1 : 8 und ist damit bei 12%.

Ungeachtet verbesserter und erfolgreicher Therapiemethoden und verbesserter Überlebenschancen fordert diese erdrückende Zahlenlast ein Umdenken in Richtung effektiver Primärprävention. Denn der Gewinn an Heilungschancen durch verbesserte und optimierte Behandlungsmethoden wird durch die Zunahme der Brustkrebserkrankungen, nicht nur in den westlichen Ländern, sondern auch in den so genannten Schwellenländern nahezu kompensiert.

Prävention wird sehr unscharf beschrieben. Passend zum Zeitpunkt der Intervention unterscheidet man:

Primärprävention Maßnahmen, welche persönliche Risiken, bzw. präliminare Symptome eliminieren.

Sekundärprävention Konkrete Erfassung und Beseitigung vorhandener gesicherter, zur Erkrankung führender Risiken und Befunde.

Tertiärprävention Maßnahmen nach eingetretener Erkrankung im Sinne von Rehabilitation.

Unter Gesundheitsförderung sind Maßnahmen zu verstehen, welche generell Gesundheit, gesundes Verhalten und optimale Organfunktion fördern, mit dem Ziel, Krankheit zu vermeiden.

Jede Prävention sollte auf die mögliche individuelle Ursache gerichtet sein, die in Risikofaktoren und Risikodeterminanten beschrieben werden.

Aus den zahlreichen Kontroll- und Kohortenstudien sind mit Hilfe epidemiologischer, statistischer Methoden zahlreiche Risikofaktoren elaboriert worden:

1. Genetisches Risiko
Sog. Brustkrebsgen BRCA 1, BRCA 2 ( 3-10% abhängig von Ethnie)), Polymorphismen (SNP = Single Nucleotide Polymorphism) wichtiger, die Mamma-Proliferation regulierender Gene.

1. Anamnestische Risikofaktoren : Alter, Geschlecht, familiär-hereditäre Belastung, Anthropomorphie, reproduktive Faktoren (Frühmenarche, späte Menopause, frühe bzw. späte 1. Schwangerschaft).
2. Lebensstilfaktoren: Ernährung, Genussmittel (Alkohol, Nikotin), Mangel an körperlicher Aktivität.
3. Endogene und exogene Hormone, insbes. Estrogene

Jeder der beschriebenen Risikofaktoren trägt einzeln, oder in Kombination mit anderen Faktoren interaktiv zur Steigerung der individuellen Wahrscheinlichkeit für die Entstehung (= Initiation) und Fortschreiten (= Progression) des Mamma-Ca bei.

Risiko-Erkennung
Die ersten Brustkrebs-Kalkulatoren wurden von Gail et al (1989) mit dem sog. „Gail-model“ entwickelt und später mehrfach modifiziert (4, 6). In diesem praktischen Score, den man jederzeit auf der Website aufrufen und berechnen kann (http.medcalc3000.com/gail99.htm) sind nur wenige Risikofaktoren eingeschlossen (aktuelles Alter, Alter bei der Menarche, Alter bei erster Geburt, Anzahl vorangegangener Biopsien und Anzahl der Verwandten 1. Grades mit Mammakarzinom) und in einer Nachberechnung verbessert worden (3)

Die Erweiterung der Datenerhebung (Rosner und Colditz,2000) hat keine wesentlichpräzisere Risiko-Aussage erreicht. Zur Ermittlung vorwiegend genetisch hereditärer Risiken des Mamma-Ca wurde ein eigener Risiko-Score von Claus et al.(2) entwickelt. Testen Sie das individuelle Mamma-Ca Risiko bei uns!

2. SNP-Diagnostik: Bestimmung genetischer Polymorphismen zur Beurteilung des Mammakarzinom-Risikos
In folgenden Genen sind Polymorphismen mit verändertem, individuellem Mammakarzinomrisiko beschrieben:

• CYP 19 (Aromatase),
• CYP 1A1 (Estradiol-Metabolismus und Detoxifikation, insbes. Raucherinnen)
•CYP 1B1 (Estradiol-Metabolismus zu proangiogenetischen 4OH-Estradiol)
•CYP 17 (17 a -Hydroxylase)
•COMT (Catechol-O-Methyltransferase = Estradiolabbau)
• SRD 5A2 (17ß-Hydroxysteroid-Dehydroxylase)
•Estradiol-Rezeptor (ER alpha)
•Progesteron-Rezeptor B (hPRB)
•Androgenrezeptor (AR) (Zahl der CAG-repeats)
• Vitamin-D-Rezeptor (VDR)
•TGFBR1* (TGF ß-Rezeptor)
•GSTM1 und GSTP1 (Glutathion-S-Transferase)

Eine Assoziation von Mammakarzinom und SNPs ist in zahlreichen Studien beobachtet worden. So zeigte sich bei der prospektiven Nurses´ Health Study (NHS) auf der Basis von über 70.000 Frauen, die seit 1976 in kontinuierlicher Beobachtung stehen ein Zusammenhang zwischen Mammakarzinom und der Trägerschaft von insgesamt 7 SNPs:

Es handelt sich um 3 Mutationen, die den Sexualsteroidmetabolismus betreffen (CYP 19, Androgenrezeptor, Progesteronrezeptor B), ein SNP betrifft den Detoxifikationsprozess und Metabolismus von Sexualsteroiden und Schadstoffen (CYP1A1), zwei den Reparaturmechanismus und Mutation des Vitamin D-Rezeptors mit entsprechender Änderung der Zellzykluskontrolle Siehe Zusammenfassung bei Tempfer, 2006). Dabei muss man konstatieren, dass solche Keimbahn-Mutationen durch zusätzliche somatische Pathologien (z.B. Adipositas oder anamnestischen Belastungen und Nikotin) verstärkt oder abgeschwächt werden. Auch konnten bestimmte Protektionsmechanismen bei genetisch auffälligen Patientinnen dargestellt werden. Aus anderen retospektiven Studien und Meta-Analysen wurden weitere vier SNPs als Risikofaktoren ermittelt, wie die Mutation von TGF ß und der Glutathion-S-Transferase. Siehe Übersicht bei Tempfer et al, 2006 (16)

3. Untersuchung zur Mammafunktion (Mammastatus)
Während bei Früherkennungsuntersuchungen erste Frühzeichen der bereits eingetretenen malignen Erkrankungen detektiert werden, soll im Rahmen der Präventions-Diagnostik der veränderte Mamma-Stoffwechsel, mit meist topischer, verstärkter Mammaproliferation aufgedeckt und für gezielte Präventionsmaßnahmen genützt werden. Die Infrarot Mammographie (Mammovision) Firma Inframedic AG,  www.inframedic.com) bietet mit einer hochempfindlichen Aufnahmetechnik die Möglichkeit, sowohl metabolische, als auch durch Perfussionssteigerung initiierte Alterationen im Brustepithel zu detektieren.

Vorläufige Daten zeigen bei zahlreichen Frauen Risikozonen der Brust in Form von regionalen, zum Teil hormonell, oder entzündlich bedingter „Wärmebereiche“( hot areas), die sich gegenüber dem übrigen unauffälligen Mammagewebe abgrenzen. Nach Diagnose der dahinterstehenden Ursachen (Hormone, lokale Inflammation) besteht die Möglichkeit zur kausalen Therapie und zur gezielten topischen Behandlung, z.B. topische Gels mit Tamoxifen, Aromatasehemmern (Androstanolon-Gel), COX-Hemmern, etc. Der Nutzen einer derartigen Strategie muss allerdings noch in Form von Studien wissenschaftlich gesichert werden.

Bislang sind nur empirische Daten einer Multicenter-Studie verfügbar.

Vorteil der Infrarot-Mammographie (IRI) ist die hohe Sensibilität, insbesondere von prämalignen Veränderungen, Vaskularisationsprozessen verbunden mit der Möglichkeit einer apparativen Auswertung mit Hilfe eines EDV gestützten Berechnungssystems. Dabei werden die jeweils 84.000 Echttemperatur- Aufzeichnungen jeder einzelnen Bilddarstellung der Brust quantifiziert und im Hinblick auf Seitenungleichheit bzw. Temperaturdiskriminante, einzelnen Segmenten zugeordnet und graphisch sowie rechnerisch gekennzeichnet. Im Hinblick auf die Früherkennung von Malignomen ist die Infrarot-Mammographie in einer grossen Studie als hoch sensitiv beschrieben(12).

Die Mamma-Sonografie ist in der Lage hormonell-raektive Veränderungen wie Ödem, Cysten, Mastopathie, Brustdichte als Zeichen der verstärkten Mammaepithel-Antwort und damit als Risikomarker zu deklarieren.

In der Mamografie sind neben den grobscholligen Makrokalzifikationen, Cysten und die Dichte des Mammagewebes ein Risikomarker (der Mastopathie).

4. Mammotrope Faktoren
In einer erst kürzlich publizierten Studie (6) wurde aus dem riesigen Datenmaterial der Nurses´ Health Study unter den zahlreichen, gemessenen Hormonwerten Estronsulfat (E1-S) als optimaler, unabhängiger Risikomarker für ein Mamma-Ca ermittelt, gefolgt von Testosteron und Estradiol. Die unterschiedlichen Befunde erhöhten das Risiko, unabhängig vom prädiktiven Risiko (nach Gail- oder Rosner/Colditz-Risk Score). Auch die Bestimmung von IGF-1 und IGFBP-3 sind wegen der generellen Aussage über den zellulären Proliferationsdruck am Mammaepithel nützliche Risikomarker, insbes. in der Prämenopause (7)

Gesichert wirksame Prävention des Mammakarzinoms
Ganz allgemein gesehen benötigt jede Patientin mit einem erhöhten Brustkrebs-Risiko auf der Basis der oben beschriebenen Risikodefinition eine intensive Beratung und Anleitung zur Prävention und Risikoreduktion. Dabei sollten folgende Inhalte besprochen und konkret beraten werden:

Ernährung
Frauen mit einem BMI > 32 haben ein dreifach höheres Lebenszeitrisiko an Mammakarzinom zu erkranken (1, 20). Eine Gewichtsreduktion muss jedoch nicht zwangsläufig mit einer Minderung des Mammakarzinom-Risikos einhergehen (15). Gemeinsame Kausalfaktoren (genetische Faktoren, Protektion des Brustepithels durch Nahrungsbestandteile) erfordern prospektive zukünftige Studien zur Überprüfung der These. Es gibt jedoch eine Fülle von indirekten Hinweisen einer protektiven Wirkung bestimmter Ernährungsformen: Deutlich niedrigere Malignomraten sind in Ländern mit Olivenanbau beschrieben, der Grundlage einer „mediterranen Diät“, reichhaltig an Olivenöl, Weintrauben, Pasta, Salat, Fisch, mehr komplexe Kohlenhydrate und mehrfach ungesättigte Fettsäuren, sowie geringer Anteil tierischer Fette (19). Allerdings konnte in kontrrollierten Studien (WHI Diet Modification Trial) ein Zusammenhang zwischen fettarmer, fisch-, früchte- und gemüsereicher Ernährung und reduzierter Brustkrebswahrscheinlichkeit nicht bestätigt werden (14, 17). Anscheinend ist eine alleinige Fettreduktion ohne Kalorienminderung und Gewichtsnormalisierung unwirksam.

Kalorienrestrektion
Bei sämtlichen Tierspezies konnte durch eine Kalorienreduktion mit Verbesserung der Genomstabilität, Minderung von Körpertemperatur, Insulin und mitochondrialer Radikalenbildung die Lebensdauer signifikant verlängert werden (14) Ähnliche Studien liegen beim Menschen nicht vor, jedoch ist bei Frauen mit Anorexia nervosa eine signifikante Minderung des Mammakarzinom-Risikos bekannt (8, 10).

Körperliche Aktivität und Sport
Mehrere Fall-Kontroll-Studien weisen einen engen Zusammenhang zwischen aeroben Ausdauersport und Mamma-Ca-Protektion her. Ungeachtet der Sportdisziplin (Lauf-, Rad- oder Skilanglaufsport) besteht ein Gesundheitsvorteil und damit Mamma-Protektion bei einem Wochenpensum von 3,5 – 4 Stunden. (9, 18).

Hormonsubstitution
In der einzigen placebokontrollierten prospektiven Studie (WHI Study) war eine statistisch signifikante Zunahme der Inzidenz von Mamma-Ca nur bei kombiniert kontinuierlicher oraler HRT mit gleichzeitiger Gabe von Estrogen und Progestagen gemessen worden. Bei Verordnung von konjugierten Estrogenen allein, waren deutlich weniger invasive Mammakarzinome aufgetreten. Diese Daten deuten darauf, dass eine Substitution mit Estradiol allein keinen oder jedenfalls einen erheblich geringeren Effekt auf das Proliferationsverhalten des Mamma- und Ductusepithels hat. Man kann jedoch davon ausgehen, dass Frauen mit einer genetich manifesten (SNPs) geringeren Estradiol-Detoxifikation, pathologischem D-Ring-Metabolismus, erhöhter Aromatasefunktion und Überexpression von Estradiolrezeptor a auf Estrogene empfindlicher und mit verstärkter Proliferation reagieren. Vor diesem Hintergrund und gestützt auf zahlreiche neuere Studien ist der Wechsel auf eine transdermale Substitution mit deutlich geringeren Tagesmengen von Estradiol (in Form von Gel oder Pflaster bzw. Inlay) vorzuziehen. Die Verordnung von nativem Progesteron und Progestagenen sollte wegen der unklaren Datenlage minimiert bzw. auf minimale Mengen pro Zeiteinheit reduziert werden. Ob die Verordnung von nativem Progesteron oder Didrogeston Vorteile bringt, sollte in prospektiven Studien geklärt werden.

Pharmakologische Prävention von Mammakarzinom
Tamoxifen, Raloxifen, Aromatasehemmer
Sowohl durch Tamoxifen 20 mg, Raloxifen 40 mg war eine mittlere Risikoreduktion auf RR 0,24 bis 0,62 möglich. Eine randomisierte Studie mit Aromatasehemmern wird derzeit durchgeführt (IRBIS II).

Auch Cox 2 Inhibitoren (NSAR oder Coxibe) können das Risiko eines invasiven Mammakarzinoms um 25% - 28% senken.

Vitamin D
Bei deutlicher Minderversorgung mit nutritiven Vitamin D (messbar durch die Konzentration an 25-OH-Vitamin D3) ist die Gabe von 500 – 1500 IE Vitamin D3 ratsam.

Operative Interventionen
Bei hochgradigem genetischen Risiken (Nachweis von BRCA 1, 2 Genmutationen), eine intensive Beratung durch entsprechende Beratungsstellen für familiäre Brustkrebs-Anamnese und auch die persönliche Einstellung können gelegentlich eine primäre beidseitige Mastektomie als mögliche Prävention notwendig machen. Bislang sind 15-jährige Nachbeobachtungen mit günstigem Ausgang beschrieben

Zusammenfassung
Risikokalkulatoren sind eine schnelle Möglichkeit, das biographische Risiko von Frauen zu stratifizieren. Es empfiehlt sich neben dem groben Raster (Gail-model) die persönlichen additiven Risiken der Krebsempfindlichkeit (Rosner und Colditz, 2000) zu beschreiben.

Wegen der j häufigen sporadischen Mamma-Ca´s, ist eine unabhängige Gesamtrisikostrategie mit folgenden Maßnahmen ratsam:
• Genetisches Risiko (Polymorphismus = SNP-Diagnostik)
• Bestimmung der mammotropen Hormone (Östronsulfat, Estradiol, Testosteron, 25-OH-Vitamin    D3, IGF1 / IGFBP 3), sowie
• Funktioneller Mammastatus (Infrarotmammographie, Sonographie) und    Früherkennungsmaßnahmen (Mammographie evtl. Magnetresonanz-Mammographie).

Zur konkreten angeleiteten Prävention eignen sich Indo-mediterrane Ernährungsform, Gewichtsreduktion bei BMI > 25, Kalorienrestrektion, Minderung der täglichen Alkoholmenge und Raucherentwöhnung, aerober Ausdauersport von 3,5 bis 4 Stunden pro Woche.

Zur pharmakologischen Prävention eigen sich Tamoxifen, Raloxifen, Aromatasehemmer, NSAR und COX II-Hemmer sowie topische Aromatasehemmung an der Brust.

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